胎儿医学作为产科亚学科，在国外发展已经有二三十年的历史。近几年，国内胎儿医学的发展越来越受关注，然而由于起步较晚，专业人才缺乏，存在缺乏规范与约束等诸多不足。为了使胎儿医学技术健康有序发展，必须对胎儿医学的开展进行约束与规范。

在此背景下，2021 年 11 月 13~14日，由广东省生物产业协会、广东省第二人民医院主办，广州精科医学检验所有限公司协办的「第三届胎儿作为患者-胎儿医学知识及技术推广学习班」在广州国际生物岛召开，旨在促进胎儿医学相关领域的临床经验与学术成果交流，推动我国胎儿医学学科发展。

会议现场

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▍胎儿医学是一个新兴交叉学科

胎儿医学同所有的医学一样，重点不是医生，也不是学科本身，而是胎儿患者本身。胎儿医学远比成人和儿童医学更加复杂，需要在妈妈肚子里对 Mini 版的胎儿进行诊断、治疗、甚至是手术。胎儿医学不同于传统医学分科的发展趋势，逐渐细分拆分出很多亚专科，与之相反，它是一个多学科逐渐整合的过程，包括生化筛查、临床遗传、超声影像、产科临床、新生儿内科、新生儿外科等。这就对产科医生提出了更高的要求，要求产科医生不仅仅是自己专科方面的专家，还需要了解母亲-胎盘-胎儿系统的生理、病理、代谢情况，懂得如何在宫内进行相应的胎儿手术和术后的随访与管理，要成为超声的专家，会做遗传咨询，还要会做胎儿宫内手术，这是普通的产科医生无法完成的。为此，胎儿医学需要多学科合作：包括产科、影像科、检验科、新生儿科、儿外科及医学遗传学科等；胎儿医学需要最先进的技术：高水平的影像学诊断、高水平的分子诊断、高水平的手术操作、干细胞宫内治疗、基因编辑技术等。

▍产前诊断是胎儿医学的基础

出生缺陷的产前诊断是胎儿医学的基础，没有产前诊断就无法真正开展胎儿医学工作。然而出生缺陷仅仅是胎儿医学的一个重要组成部分，胎儿医学包括所有可能影响胎儿的疾病以及对这些疾病的诊断与治疗。除了染色体异常与结构缺陷外，双胎与多胎特别是复杂性双胎是胎儿医学关注的重点。虽然胎儿生长受限的病因比较复杂，也缺乏有效的治疗方法，但是对其的研究一直是胎儿医学的另外一个热点。目前胎儿医学的核心还是胎儿出生缺陷的产前诊断，因此本次会议讨论的焦点依旧围绕着产前筛查与诊断技术的交流与讨论。

【专家声音】

广州市妇女儿童医疗中心廖灿教授带来了主题为「产前外显子测序：临床实践中的困惑与对策」的报告，总结了目前国内外产前外显子测序（WES）的研究进展，并分享了自己团队的临床研究结果。廖教授首先提出，规范化地进行遗传学检测并在检测前后进行遗传咨询将影响临床处理和妊娠结局，因此 WES 的规范化管理尤为重要。接下来廖灿教授分享了有关高通量测序管理系统的工作经验，并通过 2 个典型病例展示了 WES 数据挖掘的过程，强调了在 WES 应用的过程中，应深入探究表型与基因型的关联性，评估临床一致性，并进行反复的核实验证，最终明确诊断，此外对于明确遗传背景的疾病，要注重分析外显子缺失重复、内含子变异及同义突变。

广东省妇幼保健院尹爱华教授带来了主题为「产前外显子组测序疑难病例（VUS）的分享与思考」的报告。尹教授首先指出临床意义不明的变异（VUS）是产前 WES 处理的困境，介绍 VUS 的定义及其三种情况，目前国际上对于 VUS 的争议聚焦于「报告与否」以及「解释程度」两个方面。随后尹教授结合典型案例，对两个常见临床问题——「先证者VUS，是否做产前诊断？」以及「产前超声结构异常 WES-VUS 的咨询？」给予了意见和建议。最后，尹教授分享了所在实验室在产前 VUS 临床处理流程的相关经验，提出实验室对于 VUS 变异需要制订自己的报告原则精准分级，对有争议的 VUS 定期 MDT 讨论，加强各方的沟通与交流。

广州市妇女儿童医疗中心李东至教授带来了主题为「产前诊断技术的应用选择」的报告，主要是对各种侵入取材的方式进行了详细的介绍，包括羊水穿刺、绒毛穿刺、脐血穿刺，并结合实际案例对每种取样方式的适用时机、检测内容、以及需要注意的问题都做了详细的介绍，让大家在面临产诊技术的选择的时候能够清楚做出选择。

精科医学研发总监蒋馥蔓博士带来了题为「测序技术在 NIPT-Plus 和无创产前单基因病检测中的应用」的报告。报告回顾总结了自胎儿游离 DNA 发现以来，无创产前检测（NIPT）技术针对 T21、T18、T13 三种染色体非整倍体综合征在全球范围内大规模人群筛查中的成功应用。重点介绍了将 NIPT 的检测范围扩展到染色体微缺失/微重复、乃至单基因病的重要性和必要性。

报告分析比较了 NIPT-Plus 应用中的基于 SNP 和基于 WGS 这两种策略的技术差异、技术表现，总结了未来需要重点攻克的技术难点。同时，报告以相对单倍体型剂量（RHDO）这一技术策略为切入点[1]，重点讨论了无创单基因病检测流程中，父母单倍体型构建这个关键环节的技术进展。分析探讨了基于 NGS 测序平台和基于单分子（nanopore）测序平台进行先证者非依赖的父母单体型构建方法，并介绍了精科研发团队在这些领域取得的新进展及 NIPT 技术在全球范围内大规模人群筛查中的成功应用。目前，NIPT 已作为一种重要的产前筛查技术应用在 T21、T18、T13 三种染色体非整倍体综合征的临床筛查中。但种常规 NIPT 筛查的检测范围有限，无法满足临床全面检测的需求。将 NIPT 的检测范围扩展到染色体微缺失/微重复、乃至单基因病已成为临床应用和科研攻关的重点领域。

精科医学信息分析总监杜伯乐带来了主题为「纳米孔测序在母胎医学中的应用」的报告，从测序仪发展史、纳米孔测序应用场景及纳米孔测序仪研发三个方面进行介绍。指出纳米孔测序仪以其长读长，低成本，操作简单，环境要求低等特性[2]，在医学应用方面带来突破性变革。在 SV 检测及单体型构建方面优势明显。纳米孔应用分为基础研究、临床应用和现场检测三个方向[3]。在临床应用方面包括肿瘤、遗传病、感染三个类型。

精科医学 2021 年发表在 Scientific Reports 上的基于纳米孔测序的无创地中海贫血检测，表明未来纳米孔测序进行无创地贫检测适用大部分携带者[4]，也将极大地促进无创产前检测单基因病在临床实践中的发展。

▍双胎是胎儿医学水平的最好体现

做胎儿医学的医生肯定躲不开双胎，双胎的诊断与处理几乎包括产前诊断与宫内治疗的所有方面。双胎需要做孕早期的颈项透明层厚度（NT）检测来预测染色体异常，需要在孕早期确定双胎的绒毛膜性，需要对胎儿进行结构畸形的超声筛查。如果是三胎以上的多胎，需要行减胎术，减胎之前需要确定绒毛膜性，需要排除胎儿染色体异常。如果是复杂性双胎，特别是 TTTS，需要行胎儿宫内手术（激光治疗）。如果有先兆早产，需要保胎治疗，监测宫颈管长度，必要时行宫颈环扎术。如果发生早产，则要有很好的 NICU。如果发生产后出血，需要有很强的产后出血的抢救能力，有保留子宫的能力（子宫压迫缝合、子宫动脉栓塞治疗）。双胎几乎囊括了母体医学和胎儿医学所有的技术和难题，因此，双胎是「产科之王」，是胎儿医学发展水平的最好体现。

广东省第二人民医院魏佳雪教授带来了主题为：「双胎妊娠--Double Trouble?」的报告，魏佳雪教授重点讲述双胎妊娠在产前筛查、NIPT、介入性产前诊断的不同于单胎的问题，以及单绒毛膜特有的并发症，特别是因胎盘血管交通支引起的双胎输血综合征及贫血多血质序列征；并介绍了如何挑战双胎妊娠特有 trouble，改变绒毛膜性或许是有效方法之一——提供人为的双绒毛膜胎盘，如胎儿镜激光治疗或多胎妊娠减胎——KCL、RFA 等。

中山大学附属第一医院周祎教授带来了主题为「双胎发育不一致带给临床的挑战」的报告。周祎教授介绍了双胎分类，双胎不一致，特别是 MC 双胎不一致，如何诊断 MC 双胎选择性胎儿生长受限，对 sIUGR 进行分型、预后和临床干预的咨询、MC 双胎不一致的遗传和非遗传因素，单绒毛膜 MC 双胎一胎胎死宫内后如何咨询存活胎儿的预后等内容，并分享了中山一院胎儿医学中心对 2013~2018 年的 2441 例双胎不一致的回顾性分析研究。

周祎教授认为双胎不一致是研究胎儿早期发育的很好的模型，临床表型与基因型的差异复杂，临床评估及预后复杂。

中山大学附属第一医院罗艳敏教授带来了主题为「双胎之一葡萄胎的鉴别与诊断」的报告，介绍了详细的诊疗过程，疾病的机制、预后、用到的辅助诊断技术等，正所谓「授人以鱼不如授人以渔」，罗教授介绍的双胎之一葡萄胎是临床上比较少见的病例，虽然案例少见，但是针对这一类特殊疾病的产前诊断思路流程与总结，将对后来者带来很大的参考价值，让大家少走弯路。

▍超声是胎儿医学最有力的「武器」

胎儿医学最有力的「武器」是超声，它等同于医生的眼睛与耳朵，离开超声无法谈胎儿医学。医生通过超声来了解胎儿宫内生长发育状况，尤其是胎儿结构方面，包括早孕期产前筛查。在欧美国家，最著名的胎儿医学专家都是最好的超声专家。目前国内许多三甲医院的超声水平已达到国际水平，甚至超过许多国家，但由于国内特殊的制度，超声医生与孕妇的咨询与治疗分开，因此，超声医生只局限在技术层面，从胎儿医学专家的角度来讲，下一步的发展应该是超声与胎儿医学有机的结合起来。

广州医科大学附属第三医院陈敏教授带来了主题为「NGS 时代的早孕期筛查」的报告，首先介绍了早孕期超声的 7 个目的，包括确定孕周、诊断死胎/异常妊娠、诊断多胎妊娠、诊断/预测胎儿生长异常、基于 NT 检测的胎儿染色体异常的早期筛查与诊断、结构畸形的筛查与诊断、评估子宫动脉多普勒，用于子痫前期的预测和预防。

陈敏教授介绍到半数的胎儿结构畸形可在早孕晚期（11 周~13 周 6 天）被诊断，严重或者致死性畸形的早期诊断，可提供给胎儿父母继续妊娠或者终止妊娠的选择。这样孕妇拥有早孕期确定胎儿异常或正常的机会，这使得早孕期筛查成为胎儿先天畸形筛查必要的第一步。随后对胎儿染色体异常的早期筛查和诊断进行了细致的介绍，指出 NT 增厚与非整倍体、心脏异常和综合征密切相关，NT 检查时也可以进行基本的结构检查，此外中孕期详细的超声检查不要放弃。

广州市妇女儿童中心王红英教授带来了主题为「胎儿中枢神经系统超声检查规范与病例分析」的报告，王红英教授建议评估时机在中孕期进行，包括颅脑及脊柱。先给大家介绍了如何通过基本切面进行诊断分析的技术要点，然后分享了许多详实的临床案例，比如无脑儿与露脑畸形、脑膨出、脊柱裂、透明隔腔异常等，让听众受益匪浅。

最后，王红英教授认为胎儿期神经系统快速发育，要熟悉不同孕周神经系统结构；规范的切面扫查是正确诊断的前提；熟悉相关解剖结构有助于检查；相同征象可能有不同病因，而相同疾病亦可能有不同表现。

▍宫内治疗也是胎儿医学的重要组成部分

胎儿宫内治疗，包括手术治疗和基因治疗，是胎儿医学的重要组成部分。效果最好、做得最多的胎儿宫内手术是复杂性双胎的治疗，特别是双胎输血综合征（TTTS）的激光治疗，Rh 溶血的宫内治疗也比较成熟。但是宫内的其他胎儿外科手术治疗还处于探索阶段。宫内干预的成功与否并非只取决于技术本身，更在于施术者对于疾病的深入理解，这需要系统的胎儿医学培训作为支撑。国内目前存在宫内干预缺乏规范化和同质化的问题，如何真正以病人为中心，规划区域性的胎儿医学中心，系统培训胎儿医学亚专科医生是当下亟待解决的课题。

结语

胎儿医学的从业者感悟到胎儿医学是诊断：专业的影像学诊断、精准的分子遗传学诊断；胎儿医学是咨询：基于循证医学数据的客观的医学咨询、心理咨询、伦理咨询；胎儿医学是帮助：帮助患者作出最适合自己的选择。当前大力发展胎儿医学的意义只有一个，那就是希望所有的父母都能生育出健康的新生儿，及时发现胎儿发育异常，及时进行处理及治疗。胎儿医学的出现是对经典产科认识的改变，在过去的几年里，中国胎儿医学发展迅速，似乎进入了「军备竞赛」的状态，但胎儿医学中心的建立而非一朝一夕之力，它需要多学科的团队合作，需要有一个相互支撑的学科群来支持，建立真正的胎儿医学中心，做好真正的胎儿医学，我们要做的是：制度先行！规范先行！培训先行！

短暂的相聚总是如此令人不舍，满满的收获却是那么令人欢愉，期待我们下一次的相聚。

【参考文献】

[1] Lo Y M D, Chan K C A, Sun H, et al. Maternal plasma DNA sequencing reveals the genome-wide genetic and mutational profile of the fetus[J]. Science translational medicine, 2010, 2(61): 61ra91-61ra91.

[2]Logsdon, G.A., Vollger, M.R. & Eichler, E.E. Nat Rev Genet 21, 597–614 (2020).