作者：广东省第二人民医院 武文姣 新冠大流行背景下，有效的药物和疫苗是终结这场疫情的关键。美国前总统特朗普曾表示，他已经在服用羟氯喹超过一周，为了预防和感染新冠病毒。美国市场上的羟氯喹被抢购一空，其他国家的羟氯喹也迅速告急。然而，新英格兰医学杂志，柳叶刀等顶级期刊随后都发表了关于羟氯喹治疗新冠病毒无明显疗效的研究报道，一时间羟氯喹被推上了风口浪尖。 今天，小编就带大家认识一下这个具有争议，又被广泛于抗疟、风湿免疫方向近70年的好药。从金鸡纳到羟氯喹 相传1630年，秘鲁总督之妻Chinchon伯爵夫人突然患上了一种不明原因的发热性疾病，无药可医之时，印加人用一种神奇的树皮粉治愈了她。此后在抗疟药作为一种慢性病用药用年，Carlvonlinne根据故事将此树命名为金鸡纳树。直至1820年，法国两位药学家从金鸡纳树皮中提取出历史上最早的抗疟药——奎宁，此后奎宁被用于治疗发热性疾病的首选药物。1894年，英国一位内科医生将奎宁用于治疗盘状红斑狼疮，并取得显著疗效。1943 年合成抗疟药氯喹问世，其成为了治疗风湿病的常规用药。由于氯喹的不良反应多，1944年研发出了副作用更小，胃肠道吸收更好的4-氨基喹啉类抗疟药——羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）。1955年该药经美国食品药品监督管理局批准正式上市。 羟氯喹的作用机制 羟氯喹进入体内后可沿着pH梯度进入到溶酶体中，并形成累积，且随着量的富集，会改变溶酶体的pH状态，从而改变酶的活性；溶酶体活性受到抑制，进一步阻止II型MHC介导的自身抗原的传递。除上述机制外，羟氯喹还可在体内累积并结合到双链DNA，同样通过改变体内的pH，以及阻止TLR7和TLR9的活化，来抑制Toll样受体信号传导；羟氯喹还可以通过干扰环状cGAS与胞质DNA的结合来抑制活性；且在上述的机制基础上，可以减少促炎细胞因子的产生。羟氯喹可B细胞中活化并向T细胞的传递抗原，从而防止T细胞活化，以及共刺激分子（如CD154）的分化和表达，并减少炎症细胞因子（例如IL-1、IL-6和TNF-α）的产生，发挥免疫调节作用。 羟氯喹在其他疾病亦显神通 除传统抗疟作用外，HCQ 调节免疫、免疫抑制、抗炎、保护血管内皮、预防血栓、降糖调脂、抗感染等多种作用逐渐被人们发现，其被列入了超适应症用药名单。大量研究证实，系统性红斑狼疮 （systemic lupus erythematosus，SLE） 患者妊娠期应用 HCQ有助于稳定和控制病情、改善妊娠结局。由于HCQ 具有抗炎、免疫调节、保护血管内皮及预防血栓的作用，其在生殖免疫领域的应用成为新的研究热点。HCQ在生殖医学领域中主要应用于妊娠合并自身免疫疾病的孕妇，尤其是妊娠合并SLE、APS、SS 等。HCQ稳定病情、改善妊娠结局和降低妊娠并发症的疗效已得到公认，且不增加胎儿先天性畸形、眼毒性、耳毒性等风险。多个指南推荐 HCQ 在妊娠及哺乳期可全程使用，对母胎均为安全药物，且证据等级较高。国内现有的羟氯喹仿制药仅有两家，一个是赛诺菲生产的“赛能”，另一个是上海医药生产的“纷乐”。 羟氯喹潜在的不良反应 羟氯喹的长期使用容易出现恶心、呕吐等消化道反应；此外，皮肤还可出现斑丘疹样、苔藓样、荨麻疹样过敏皮疹；头痛、失眠等神经紧张症状。羟氯喹最严重的副作用为眼部毒性。患者使用后可发生视网膜色素沉着变化和视野缺损。早期停用本品后这些病变是可逆的。羟氯喹还会导致角膜水肿和混浊，可以无自觉症状或可引起诸如光晕、视力模糊或畏光；这些症状可能是暂时的或停药后会逆转。 如何正确服用羟氯喹？ 羟氯喹通过多种免疫调节作用在风湿免疫性疾病中发挥有效治疗作用，同时妊娠和哺乳期间可安全使用。那么在生活中该如何正确服用羟氯喹呢？ 在临床实践中，专家建议先使用固定剂量HCQ，400mg/d，每日一次或两次。然后根据HCQ血药浓度调整剂量，应特别注意体重<60kg的患者的血药浓度。长期服用患者应定期进行肾功能与眼部检查。如出现视觉灵敏性受损，视野异常，应立即停用羟氯喹，并密切观察病变进展。 参考文献 [2] https://clincalc.com/DrugStats/Drugs/HydroxychloroquineSulfate. [3]《羟氯喹的前世今生》 [4] 羟氯喹应用于生殖免疫领域的研究进展
